Leki biologiczne, biopodobne, referencyjne... Czym się różnią?

04 Kwietnia 2018, 11:52

Leki biopodobne funkcjonują na europejskim rynku zaledwie od kilkunastu lat i jak w przypadku większości nowych rozwiązań wiąże się z tym wiele pytań i wątpliwości. Czym jest lek biologiczny, referencyjny i biopodobny? Czym się różnią? Dlaczego jedne są tańsze, a inne droższe? Czy są tak samo bezpieczne dla pacjentów i co to znaczy, że "nie ma między nimi żadnych istotnych klinicznie różnic"? Na większość z tych pytań znamy już odpowiedzi. Ale nie na wszystkie.

Na początku był lek referencyjny…

Produktem referencyjnym jest pojedynczy produkt biologiczny, już zatwierdzony przez odpowiednią agencję (w USA jest to Agencja do spraw Żywności i Leków - FDA, w Europie to Europejska Agencja Leków - EMA), z którym porównuje się proponowany produkt biopodobny – czyli taki, który chce być jedno zamiennikiem. 

Leki biologiczne są to na ogół duże, złożone cząsteczki. Mogą być wytwarzane za pomocą biotechnologii w żywym systemie, takim jak mikroorganizm, komórka roślinna lub komórka zwierzęca. Istnieje wiele rodzajów produktów biologicznych, w tym białka terapeutyczne, przeciwciała monoklonalne i szczepionki (na przykład przeciwko grypie i tężcowi).

Sama technologia wytwarzania leków biologicznych jest bardzo skomplikowana, a przez to i droższa, niż w przypadku leków syntetycznych. W przypadku produktów biopodobnych odpada znaczna część ogromnych kosztów związanych z samym procesem wynalezienia leku. Stąd różnice w cenie, jaką za lek ostatecznie musi zapłacić ubezpieczyciel (w Polsce NFZ) czy pacjent. Więcej na ten temat piszemy tutaj (link do poprzedniego tekstu)

Lek biopodobny jest zdefiniowany przez Europejską Agencję Leków jako lek biologiczny podobny do innego leku biologicznego, który już został dopuszczony do stosowania. Przy rejestracji produkt biopodobny jest porównywany i oceniany względem produktu referencyjnego. Powinien być do niego jak najbardziej podobny i nie wykazywać klinicznie znaczących różnic. Produkt referencyjny jest zatwierdzony na podstawie pełnego zakresu danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. W przypadku leków biopodobnych procedura zatwierdzania z reguły jest łatwiejsza.

UE była pierwszym regionem na świecie, który określił politykę i ramy prawne zatwierdzania leków biopodobnych.  Pierwszy lek biopodobnym, Omnitrope (R) (biopodobnym rekombinowany ludzki hormon wzrostu [rhGH]; Sandoz, Kundl, Austria), został zatwierdzony w Europie przez EMA w 2006 roku.

Co to znaczy być "bardzo podobnym"?

Szczególny charakter produktów biologicznych, wynikający m.in. z różnic, które mogą wynikać z procesu produkcyjnego nawet u tego samego producenta, do dziś stanowi spore wyzwanie w wytwarzaniu tych leków. Dlatego nie oczekuje się, że z linii produkcyjnej do pacjentów trafią dokładne kopie leków biologicznych. Muszą być one jednak na tyle podobne do pierwowzoru, żeby rejestrujący je urząd nie miał wątpliwości co do bezpieczeństwa ich stosowania. I producent musi to udowodnić. 

Biosimilary - tańsze wersje leków oryginalnych?

Biosimilary mogą być dopuszczone do użytku dopiero po wygaśnięciu okresu wyłączności danych  dla leku referencyjnego. Ogólnie oznacza to, że biologiczny lek referencyjny musi być dopuszczony do obrotu przez co najmniej 10 lat, zanim podobny środek biologiczny może zostać udostępniony przez inną firmę.

Leki biopodobne mogą oferować pacjentom większą dostępność do leczenia. Są tańsze, a przez to można sfinansować leczenie większej grupie pacjentów albo oszczędności przeznaczyć na inne terapie. Przynajmniej teoretycznie, ponieważ np. w Polsce ewentualne oszczędności nie muszą trafiać akurat na refundację kolejnych leków. To powszechna opinia, od której zdarzają się jednak wyjątki m.in. w rekomendacjach niektórych zagranicznych towarzystw naukowych. Przykładem z naszego podwórka może być zamieszanie wokół leczenia pacjentów po przeszczepach. Od kilku miesięcy ceny leków dla tych chorych na liście refundacyjnej systematycznie rosną (spada poziom dopłaty z NFZ). Za to na wykazie pojawiają się tańsze odpowiedniki. Nie wszyscy jednak zgadzają się, że w tym przypadku zamiennicwto odbywa się całkowicie bez ryzyka dla pacjentów. Większość ekspertów jest zdania, że za każdym razem o zmianie leku na tańszy odpowiednik, powinien decydować lekarz. Teraz tak nie jest. O tańszy lub droższy zamiennik możemy dziś poprosić w aptece. A co z pacjentami leczonymi w szpitalach? NFZ motywuje szpitale do stosowania odpowiedników. Mają być z tego powodu specjalnie premiowane. 

Czego od producentów leków wymaga regulator?

W oficjalnym stanowisku amerykańskiej Agencji do spraw Żywności i Leków (FDA) czytamy, że leki biopodobne mogą być stosowane u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni produktem referencyjnym, a także u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali produktu referencyjnego. Przed zatwierdzeniem produktu biopodobnego jako zamiennego FDA może zażądać dodatkowych danych, które dotyczą bezpieczeństwa dla pacjentów, którzy przejdą na taką terapię - z produktu referencyjnego na produkt biopodobny. Do chwili obecnej FDA nie przyznało żadnemu produktowi biopodobnemu statusu „zamienny” (interchangeable).

W Europie twórcy leków biopodobnych muszą wykazać poprzez kompleksowe badania porównawcze, że ich lek biopodobny jest bardzo podobny do leku referencyjnego, pomimo naturalnej zmienności właściwej wszystkim lekom biologicznym. Muszą też udowodnić, że nie ma klinicznie znaczącychróżnic między biopodobnym, a referencyjnym lekiem pod względem bezpieczeństwa, jakości i skuteczności. Mogą się przy tym opierać na badaniach wykonanych przez producenta leku oryginalnego. Pozwala to uniknąć powtarzania badań klinicznych już przeprowadzonych z lekiem referencyjnym. Ale też ogranicza możliwość sprawdzenia jak faktycznie zamiana leku wpływa na leczenie pacjentów.

Różnice między UE i USA

Chociaż proces rejestracyjny w przypadku leków biopodobnych w USA i w Unii Europejskiej jest podobny, istnieją jednak pewne różnice. Na przykład ścieżka FDA zawiera dodatkowo możliwość oznaczenia zamienności, która w Stanach Zjednoczonych jest warunkiem automatycznej substytucji na poziomie apteki. Nie jest to jednak procedura obowiązkowa. Aby lek biopodobny mógł być zamiennikiem, FDA oczekuje, że będzie miał taki sam efekt kliniczny jak lek referencyjny u dowolnego pacjenta, a  dla leków, które są podawane wielokrotnie (więcej niż raz), w przypadku wielokrotnej zamiany leków referencyjnego i biopodobnego, ryzyko pod względem bezpieczeństwa lub zmniejszonej skuteczności nie może być większe niż ryzyko związane z zastosowaniem samego leku referencyjnego. 

Kolejną różnicą jest też to, że FDA ma obowiązek przeprowadzenia badania przejściowego w celu zatwierdzenia leku biopodobnego - w tym badania z udziałem pacjentów leczonych wcześniej lekiem referencyjnym po to, aby wykazać, że nie nastąpił wzrost zdarzeń związanych z bezpieczeństwem między populacją przed i po przestawieniu na inny lek. EMA nie wymaga takich badań.

Europejska Agencja Leków nie reguluje kwestii zamiennictwa leków biologicznych, pozostawiając je w gestii państw członkowskich, które mogą wydawać zalecenia i wytyczne w tej sprawie.  W dokumencie Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals, opracowanym wspólnie przez EMA i Komisję Europejską w kwietniu 2017 r., zawarto kilka istotnych informacji i zaleceń w kontekście zamian i substytucji leków biologicznych. Stwierdzono, że ocena dokonywana na potrzeby dopuszczenia leku biopodobnego do obrotu nie dotyczy oceny dopuszczalności jego wymiennego stosowania z lekiem referencyjnym (podtrzymane dotychczasowe stanowisko). Tak jak w przypadku każdego leku, lekarze powinni dokonywać odpowiedzialnych wyborów jeśli chodzi o przepisywane leki, mając na uwadze historię medyczną pacjenta.

Wiele państw członkowskich Unii Europejskiej zdecydowało się już na opracowanie podobnych rekomendacji. Pożądane byłoby zatem opracowanie także polskich wytycznych w zakresie zasad stosowania leków biologicznych, z uwzględnieniem zasad ich zamiennictwa.

 

AS

Dziękujemy! Twój komentarz został pomyślnie dodany i oczekuje na moderację.

Dodaj komentarz

1 komentarz

iti Środa, 04 Kwietnia 2018, 12:41
w Polsce wytyczne zamiennictwa leków referencyjnych i biorównowaznych zostały opracowane przez MZ - zamiennictwo jest dozwolone na każdym etapie leczenia. Stanowisko to było wielokrotnie publikowane przez MZ. Szkoda ze trzeba to przypominać po raz kolejny.
na marginesie - leki stosowane po przeszczepach - MMF, AMM, takrolimus, walgancyklowir to nie sa leki biologiczne. (sic!)