Rak płuca: problemy w diagnostyce i wciąż za mało leków dla chorych z rearanżacją genu ALK

21 Maja 2019, 10:44 rentgen płuca lekarz diagnostyka prześwietlenie

Nie wszyscy chorzy na raka płuca mają dostęp do skutecznych terapii - twierdzą lekarze. Specjaliści w dziedzinie diagnostyki i leczenia raka płuca spotkali się w zeszłym tygodniu w Warszawie, by rozmawiać o nowoczesnych technikach diagnostycznych oraz dostępie do terapii. 

Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród mężczyzn i trzecim co do częstości występowania u kobiet a jednocześnie najczęstszą przyczyną zgonów z powodu choroby nowotworowych u obu płci. Dlatego postanowiliśmy mu poświęcić serię artykułów. Pierwszy publikujemy dziś.

- Konferencja poświęcona była chorym na niedrobnokomórkowego raka płuca, diagnostyce tej choroby, metodom leczenia operacyjnego, chemio- i radioterapią, ale też leczenia systemowego u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym – mówi nam prof. Paweł Krawczyk, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki w Katedrze i Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Podkreśla, że chemioterapia niedrobnokomórkowego raka płuca jest coraz rzadziej stosowana i w 1. linii leczenia jest zastępowana przez terapie ukierunkowane molekularnie lub immunoterapię. – Rozmawialiśmy też m.in. o sytuacji pacjentów z rearanżacją genu ALK, w przypadku których są już terapie znacznie wydłużające życie i poprawiające jego jakość, które mamy nadzieję, że staną się dostępne dla polskich pacjentów. Do problemów tej grupy pacjentów należy też ograniczony dostęp do diagnostyki nieprawidłowości ALK – dodał prof. Krawczyk.


Jak jest rozpoznawany ten typ nowotworu?

- Na podstawie analizy utkania nowotworu stawiane jest rozpoznanie histopatologiczne w omawianym przypadku gruczołowego raka płuca, a następnie w badaniach obrazowych oceniamy zasięg choroby, w tym obecność ewentualnych przerzutów do węzłów chłonnych i przerzutów odległych. Aktualnie postawienie rozpoznania gruczołowego raka płuca nie jest wystarczające - powinniśmy wykonać panel badań molekularnych (w tym m.in. ocenę reranżacji w genie ALK lub obecności białka ALK), które pozwolą na określenie molekularnego podtypu gruczołowego raka płuca i wybór najskuteczniejszego leczenia – mówi dr Anna Wrona.


Pacjenci z rearanżacją w genie ALK: czym się wyróżniają i ilu ich jest?

- Chorzy z rozpoznaniem raka płuca z rearanżacją w genie ALK stanowią jedynie 3-7 proc. ogółu chorych na gruczołowego raka płuca, jest więc to niewielka populacja chorych – wyjaśniła w rozmowie z Polityką Zdrowotną dr Anna Wrona.

- W przeciwieństwie do większości nowotworów płuc, które są tytoniozależne, na raka płuca z rearanżacją genu ALK zapadają zwykle osoby niepalące. - Ten rodzaj nowotworu rozwija się u młodszych chorych w porównaniu do wieku zachorowania na typowego, tytoniozależnego raka płuca (najczęściej w 4. i 5. dekadzie życia) i zwykle jest rozpoznawany w stadium uogólnienia - gdy obecne są już przerzuty odległe – wyjaśnia A. Wrona.

- To grupa młodych chorych, zwykle nieobciążonych chorobami towarzyszącymi, dość dobrze kompensujących rozwijający się nowotwór, który przez długi czas nie daje objawów klinicznych. Gdy pojawiają się pierwsze symptomy choroby, w większości przypadków nowotwór jest już w stadium rozsiewu – dodała.

Zdaniem lekarzy chorzy z rearanżacją w genie ALK nie powinni być poddawani w 1. linii leczenia chemioterapii. - Chorzy z tym podtypem nowotworu płuca powinni otrzymać leczenie celowane oparte o doustny inhibitor ALK, bardziej skuteczny i mniej toksyczny niż standardowa chemioterapia w tej grupie chorych – wyjaśnia A. Wrona. Jak wygląda dostęp do leczenia? - Na ten moment mamy w Polsce dostępny inhibitor ALK pierwszej generacji, kryzotynib. Jest to jedyny dostępny lek, który szczęśliwie jest już refundowany w I linii leczenia chorych na zaawansowanego ALK-pozytywnego raka płuca. Kryzotynib jeszcze do niedawna był dostępny jedynie w drugiej linii leczenia systemowego, po uprzednim zastosowaniu i niepowodzeniu chemioterapii – podkreśla dr Wrona. Zaznacza, że kryzotynib jest lekiem skutecznym, o przyjaznym profilu bezpieczeństwa, ma jednak jedno podstawowe ograniczenie - bardzo słabo penetruje do obszaru mózgowia.

- Chorzy na raka płuca z rearanżacją ALK są szczególnie zagrożeni rozsiewem do mózgowia. Kryzotynib niestety nie chroni przed rozwojem przerzutów w mózgowiu ani nie leczy przerzutów do mózgu obecnych już w przypadku rozpoznania. Kontrola choroby w obszarze mózgowia jest kluczowa dla skutecznego leczenia chorych i dlatego potrzebujemy nowych leków, które będą optymalnie działać także w obszarze ośrodkowego układu nerwowego. Takie nadzieje spełnia inhibitor ALK drugiej generacji, alektynib – wyjaśnia lekarka. Kiedy nowy znaczy lepszy? Ponieważ w dyskusjach pojawiają się czasem głosy, że kolejne leki na to lub inne schorzenie nie dają wartości dodanej, spytaliśmy ekspertów, czy nowszy lek jest skuteczniejszy? Czy wiąże się z dłuższym przeżyciem pacjentów?

Czy chodzi raczej o większy dostęp do leków, by lekarz miał z czego wybierać, ponieważ pacjenci różnie reagują na leki? - Alektynib porównywany był z kryzotynibem w badaniu klinicznym. U chorych otrzymujących alektynib później dochodziło do progresji raka płuca. Alektynib daje szansę przeżycia prawie 3 lat bez progresji, co jest niebywałym wynikiem jeśli chodzi o populację chorych z rozsiewem choroby nowotworowej. Alektynib, w przeciwieństwie do kryzotynibu, dobrze penetruje do mózgu i w porównaniu z inhibitorem pierwszej generacji 4-krotnie skuteczniej zmniejsza ryzyko progresji choroby w mózgowiu – mówi dr Wrona.

Także prof. Dariusz Kowalski, prezes Polskiej Grupy Raka Płuca, kierownik oddziału zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, potwierdził, że od wielu lat na świecie jest dostępny inhibitor kinazy tyrozynowej ALK - kryzotynib. - To najstarszy preparat, tzw. pierwszej generacji, którego zastosowanie w tej grupie chorych skutkuje odsetkiem odpowiedzi ok. 70 proc. Natomiast są to chorzy, którzy są leczeni paliatywnie i pomimo tak dobrego leczenia, w którymś momencie pojawia się progresja choroby – zwraca uwagę prof. D. Kowalski, prezes Polskiej Grupy Raka Płuca. Naukowcy odkryli w jakim mechanizmie to następuje. - Nie pojawiają się nowe rearanżacje w tym genie, ale następują mutacje punktowe – mówi prof. D.Kowalski. Dodaje, że dysponujemy już kilkoma lekami, które potrafią przełamać tę oporność spowodowaną mutacją, co oznacza, że możemy tych chorych leczyć sekwencyjnie. - Dajemy choremu np. lek pierwszej generacji – kryzotynib, a po dwóch latach pojawia się oporność, więc dajemy lek kolejnej generacji jakim np. jest alektynib – wyjaśnia prof. D.Kowalski. Wspomina pracę naukową sprzed 1,5 roku, która wykazała, że jeżeli chory ma rearanżacje genu ALK i jest odpowiednio leczony inhibitorami kinazy tyrozynowej ALK, czyli w momencie progresji nie dostaje klasycznego leczenia chemioterapią tylko inhibitor przełamujący oporność, to średni czas przeżycia wynosi aż 89 miesięcy, czyli prawie 7 lat. – A podkreślmy, że są to chorzy w stadium rozsiewu, bardzo zaawansowani, gdzie przeżycia kiedyś wynosiły 3 do 6 miesięcy, czyli sukces jest niesamowity – stwierdza prof. D. Kowalski.


Ochronić system nerwowy: znaczny spadek ryzyka przerzutów

Nowszy lek ma też jedną istotną przewagę nad kryzotynibem, mianowicie bardzo dobrze penetruje ośrodkowy układ nerwowy. W tej grupie chorych jest to jedna z lokalizacji przerzutów w trakcie przebiegu choroby. Dlatego to bardzo istotne, aby mieć lek, który jest w stanie potencjalnie niwelować progresje choroby w zakresie ośrodkowego układu nerwowego, albo leczyć istniejące już przerzuty, które tam się już pojawiły.

- Leki nowej generacji takie jak alektynib czy brygatynib mają zdecydowanie większą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego i większą również aktywność, dlatego z badania z randomizacją, które porównały ten inhibitor historycznie najstarszy - kryzotynib zastosowany już w I linii leczenia wobec leków nowoczesnych takich jak alektynib czy brygatynib, wykazano po pierwsze, że wobec kryzotynibu powodują zdecydowanie lepsze wyniki i jeszcze większy odsetek odpowiedzi bo sięgający prawie 80 proc., zdecydowane wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, wydłużenie czasu wolnego od progresji oraz pięciokrotne zmniejszenie ryzyka powstania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego – wyjaśnia prof. D. Kowalski.

- Leki wyższej generacji, czyli alektynib, cerytynib czy brygatynib są zarejestrowane w Europie, a w Polsce z uwagi na brak refundacji nie są stosowane, mimo że jest istotna różnica w zakresie skuteczności. Kryzotynib daje nam przeciętnie 10-12 miesięcy remisji choroby nowotworowej, a alektynib jest w tym zakresie ponad dwa razy skuteczniejszy i znacznie redukuje ryzyko powstania przerzutów do centralnego układu nerwowego. W trakcie terapii kryzotynibem u 40 proc. pacjentów rozwijają się przerzuty do mózgu, a w przypadku leczenia alektynibem – tylko u 10 proc. chorych – mówi prof. Krawczyk.

Podkreśla, że nawet w kolejnych liniach leczenia, u pacjentów, w przypadku których kryzotynib przestaje działać, leki nowszych generacji nie są w Polsce dostępne. – Skracamy przez to znacząco życie pacjentom z rearanżacją genu ALK – wyjaśnia prof. Krawczyk.


Rekomendacje

- Na świecie na dzień dzisiejszy rekomendacja jest taka, że alektynib czy brygatynib powinny być stosowane już w pierwszej linii leczenia – zwraca uwagę ekspert. Jak mówi, w Polsce i tak wielkim sukcesem jest po kilku latach bojów to, że kryzotynib wszedł do pierwszej linii leczenia.

- W Unii Europejskiej alektynib czy brygatynib mają rejestrację europejską, a tym samym w Polsce, natomiast nie ma jego dostępności w statusie refundacyjnym NFZ – dodał prof. D. Kowalski.

- Jest bezwzględną koniecznością doprowadzenie do refundowania w ramach programu lekowego alektynibu i brygatynibu jako leku, które znamiennie poprawią jakość życia chorych i wydłużą czas przeżycia naszych chorych – stwierdził profesor. Jak dodał, jakość życia przy przyjmowaniu tych leków jest zdecydowanie lepsza niż przy chemioterapii. - Te leki są przyjmowane doustnie i nie powodują takich zaburzeń odporności, gorączek neutropenicznych, niedokrwistości. To leki zdecydowanie lepiej tolerowane przez pacjentów - wyjaśnił. - Obliczyliśmy, że tych chorych z rearanżacją ALK będzie ok. 300 w Polsce i zdecydowana część z nich będzie w przyszłości progresowała, a część będzie miała taką kondycję, że nie będzie się kwalifikowała. Więc chodziłoby o grupę ok. 150 osób rocznie, które powinny być leczone alektynibem – wskazał prof. D. Kowalski.

Jak przypomniał prof. Kowalski, AOTMiT wydał już dla alektynibu decyzję pozytywną, ale ministerstwo jak dotąd nie chce się zgodzić na refundację tego leku.

 

Barierą dostęp do badań molekularnych

Lekarze zwracają jednak uwagę, że nawet jeżeli nowsze i skuteczniejsze leki byłyby dostępne w refundacji, to barierą jest diagnostyka molekularna, bo do leczenia mogą zakwalifikować tylko tych chorych, u których jest potwierdzona rearanżacja genu ALK.

- Problemy w diagnostyce i kwalifikacji do leczenia wynikają m.in. z tego, że niektóre ośrodki, które nie mają programów lekowych dla tej grupy pacjentów, w ogóle nie zlecają badań genetycznych. To powoduje olbrzymie opóźnienia w diagnostyki i często chory z rearanżacją ALK jest leczony za pomocą chemioterapii. Pacjenci nawet nie wiedzą, że mogą być leczeni w inny, skuteczniejszy sposób – podkreśla prof. Paweł Krawczyk.

Kolejny ważny problem to finansowanie diagnostyki. – Jest finansowana diagnostyka genetyczna, a nie jest patomorfologiczna, co powoduje, że wielu lekarzy rezygnuje z diagnostyki immunohistochemicznej nieprawidłowości białka ALK na korzyść badania genetycznego jakim fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) - mówi profesor. I jak podkreśla, choć badanie FISH jest bardzo dobre, przy drobnym materiale uzyskanym z bronchoskopii wyniki są często niediagnostyczne i pacjent traci szansę leczenia. – Zamiast tego powinno być zlecone tańsze badanie immunohistochemiczne, dające większe prawdopodobieństwo, że wynik będzie diagnostyczny i pacjenci z rearanżacją ALK będą wychwyceni i prawidłowo leczeni – dodaje prof. Krawczyk.

AK, BPO

Dziękujemy! Twój komentarz został pomyślnie dodany i oczekuje na moderację.

Dodaj komentarz